پس از شهادت شهید رجایی و شهید باهنر در 8 شهریور 1360، به پیشنهاد تعدادی از اعضای مرکزی حزب جمهوری اسلامی و با کسب اجازه از حضرت امام(ره)، حضرت آیت‌اللَّه خامنه‌ای از طرف روحانیت و سایر نهادهای انقلابی نامزد ریاست جمهوری گردیده و با رای عظیم و بی‌نظیر مردم، به عنوان سومین رییس جمهوری اسلامی ایران انتخاب شدند و در حالی که به نخست‌وزیری آقای علی اکبر ولایتی تمایل داشتند به دلیل اصرار نمایندگان مجلس، میرحسین موسوی را به عنوان نخست‌وزیر معرفی کردند.
پس از یک دوره چهارساله ایشان در سال 1364 برای دومین بار به دلیل لیاقت و کاردانی، به توصیه حضرت امام(ره)، کاندیدای ریاست جمهوری شدند.
برای انتخابات چهارمین دوره ریاست‌جمهوری، 50 نفر از جمله مهندس مهدی بازرگان -رئیس گروهک نهضت آزادی و نخست‌وزیر کابینه موقت در ابتدای انقلاب اسلامی- به عنوان داوطلب حضور در صحنه رقابت‌ها ثبت نام کردند.
شورای نگهبان پس از بررسی پرونده داوطلبان، صلاحیت 3 نفر شامل آقایان حضرت آیت‌الله خامنه‌ای، حبیب‌الله عسگراولادی و محمود مصطفوی کاشانی را تأئید نمود.
در جریان تبلیغات انتخاباتی، دو نامزد دیگر می‌دانستند که آرای آحاد ملت متوجه حضرت آیت‌الله خامنه‌ای خواهد بود، با این وجود ضعف‌هایی را در جریان امور ملاحظه می‌کردند و آنها را ناشی از ضعف عملکرد نخست‌وزیری و ناهماهنگی کابینه با رئیس‌جمهور می‌دانستند.
بنابراین فرصت را مغتنم شمرده و به نقد نخست‌وزیر پرداختند.
در همین راستا، کاشانی که به عنوان یک حقوقدان از سوی شهید رجائی مسئول پیگیری حقوقی دعاوی ایران و آمریکا بود، در نطق تلویزیونی خود به روند مذاکرات الجزایر پرداخت و عملکرد شخص نخست‌وزیر و بهزاد نبوی- رئیس هیات مذاکره کننده ایرانی- را به زیان ملت ایران توصیف کرد و نتیجه این مذاکرات را تحمیل تعهدات ناروا به ملت ایران برشمرد.
این اقدام با واکنش شدید میرحسین موسوی مواجه شد و وی در مقابل از رسانه ملی وقت معینی گرفت و طی سخنانی که چندین بار در رادیو و تلویزیون پخش شد به دفاع از عملکرد خود پرداخت.
وی همزمان به روزنامه‌ها دستور داد، از انتشار اظهارات کاشانی خودداری کنند.
کاشانی ناچار شد، طی گزارشی مفصل مستندات خود را به صورت یک جزوه دراختیار عموم قرار دهد.
اما این جزوه نیز پس از چاپ توقیف شد و با چاپخانه‌ای که آن را چاپ کرده بود، شدیدا برخورد گردید.
در نهایت انتخابات در روز 25 مرداد 1364 برگزار گردید و در نتیجه آن حضرت آیت الله خامنه‌ای با کسب ?? میلیون و ??? هزار و ?? رأی ( حدود 85 درصد آرا) مجددا به عنوان رئیس جمهور منتخب ملت برگزیده شدند.
همچنین آقای کاشانی با کسب یک میلیون و ??? هزار و ??? رأی (حدود 12 درصد آراء) و آقای عسگراولادی با اخذ ??? هزار و ??? رأی (حدود 2 درصد آراء) در رتبه‌های بعدی انتخابات جای گرفتند.
حضرت امام در بخش‌هائی از بیانات گهربارشان در مراسم تنفیذ حکم ریاست جمهوری حضرت آیت‌الله خامنه‌ای فرمودند: بحمداللَّه تعالی با تأییدات خداوند متعال- جل و علی- و دعای خیر حضرت ولی اللَّه الاعظم- روحی لمقدمه الفداء- چهار سال ریاست جمهوری اسلام با خیر و سلامت و قدرت و عظمت سپری شد و .
.
.
ملت متعهد، با عزمی والا و قدمی ثابت، از پیر نودساله تا نوجوان تازه بالغ، برای چهارمین بار برای تعیین سرنوشت خویش به سوی صندوقهای رأی هجوم آورد و یاوه گویان و خیالبافان را بر خود لرزاند و فردی شریف از سلاله پیامبران را برای خدمت به اسلام و ایران و مسلمانان و ملت برگزید و این مسئولیت سنگین را بر عهده کسی گذاشت که چهار سال در این مقام، صادقانه و با تعهد و روشن بینی به ملت و اسلام و ایران خدمت نمود؛ و این، پس از خدماتی بود که قبل و بعد از انقلاب انجام داده بود.
«جَزاهُ اللَّهُ خَیراً» .
.
.
رئیس جمهور محترم باید توجه داشته باشند که در پیشگاه مقدس حق- جل و علی- واقع است.
.
.
باید توجه نمایند که در مقامی هستند که یک جمله او گاهی مؤمنی را ساقط کرده و متعهدی را از بین می‌برد، و یا غیرصالحی را به مقامی که شایسته آن نیست می‌رساند؛ گاهی یک سخنرانی او، جمهوری اسلامی و کشور را نور می‌بخشد و گاهی بعکس .
.
.
شماای رئیس جمهور محترم و دیگر متصدیان امور کشور! می‌دانید که قدرتمندان شرق و غرب خصوصاً امریکای بازیگر، مارهای زخم برداشته از جمهوری اسلامی هستند که از اول انقلاب به هر حیله ممکن دست زدند .
.
.
و.
.
.
تا امروز.
.
.
برای تضعیف روحیه ملت مقاوم و رزمندگان عزیز به هر نوع دروغ و تهمتی متشبث شدند، ولی بحمداللَّه نه تنها هیچ یک از تیرهای آنان به هدف نرسید، که نتیجه معکوس داد.
اکنون از چنین مارهای زخم خورده‌ای نباید غافل بود.
چه بسا، با نفوذ عُمال سرسپرده داخلی در ارگانهای دولتی و مقامات مؤثر، بتدریج قدم به قدم کار خود را انجام دهند و انسان مستقیم را منحرف کنند و متعهدان را وابسته نمایند.
غفلت از این امر، فاجعه‌انگیز است و همه مقامات، خصوصاً مقامات بالا چون رؤسای قوای سه گانه، بیشتر موردنظر و هدف هستند، زیرا انحراف آنان- خدای نخواسته- ممکن است انحراف رژیم را در پی داشته باشد.
.
.
همه ما و شما باید بدانیم که شیطان خارج و داخل و نفس اماره بتدریج انسان را از خلافهای کوچک به بزرگ و بزرگتر می‌کشاند که یکوقت از کفر سر در می‌آورد.
پس خلاف کوچک را بزرگ شمارید و شماریم، و فساد را از سرچشمه جلو گیریم.
.
.
اینک به پیروی از آرای محترم ملت عظیم الشأن و آشنایی به مقام تعهد و خدمتگزاری دانشمند محترم، جناب حجت الاسلام آقای سیدعلی خامنه‌ای- ایّده اللَّه تعالی- آرای ملت را برای پس از پایان دوره کنونی، تنفیذ و ایشان را به سمت ریاست جمهوری اسلامی ایران منصوب می‌نمایم.
.
.
(صحیفه امام، ج19، صص: 370-372)
پس از آغاز دوره دوم ریاست‌جمهوری حضرت آیت‌الله خامنه‌ای، معظم له، رایزنی‌های خود را برای انتخاب نخست‌وزیری غیر از میرحسین موسوی آغاز کردند.
اما برخی از شخصیت‌های سیاسی و نمایندگان مجلس با این توجیه که تغییر نخست‌وزیر ممکن است در روند دفاع مقدس و روحیه رزمندگان اسلام خللی ایجاد کند، همچنان به تداوم نخست‌وزیری موسوی ابراز تمایل کردند.
حضرت آیت‌الله خامنه ای در طول این دوره از ریاست جمهوری خویش به کشورهایی چون سوریه، لیبی، پاکستان، هند، چین، الجزایر، زیمبابوه، رومانی، کره شمالی و آمریکا (برای ایراد نطق تاریخی خویش در اجلاس مجمع عمومی سازمان ملل متحد) سفر کرده و پیام‌رسان انقلاب اسلامی بودند.
معظم له در سال آخر ریاست جمهوری، پس از ارتحال حضرت امام خمینی(ره)، از طرف مجلس خبرگان رهبری، به رهبری نظام اسلامی انتخاب شدند.